Der Superschurke Megamind hat seinen Erzefeind Metro Man besiegt. Er stürzt in eine tiefe Sinnkriese, weil ein Leben ohne Gegner für ihn sinnlos erscheint. Aus diesem Grund erschafft er sich einen neuen Gegener, und zwar Titan. Allerdings will Titan ebenfalls der Bösewicht sein. Er beginnt mit seinen Plünderungen und Raubzügen und Megamind muss ihn aufhalten.